Neurodegenerazione infantile per perdita di tubulina deglutamilasi CCP1
DIANE RICHMOND
NOTE E NOTIZIE - Anno XV – 24
novembre 2018.
Testi
pubblicati sul sito www.brainmindlife.org della Società Nazionale di
Neuroscienze “Brain, Mind & Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a
notizie o commenti relativi a fatti ed eventi rilevanti per la Società, la
sezione “note e notizie” presenta settimanalmente lavori neuroscientifici
selezionati fra quelli pubblicati o in corso di pubblicazione sulle maggiori
riviste e il cui argomento è oggetto di studio dei soci componenti lo staff dei recensori della Commissione Scientifica della Società.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]
Un set di glutamilasi
e deglutamilasi controlla i livelli
di poliglutamilazione di tubulina, un’importante
modificazione post-traduzione dei microtubuli neuronici. Una poliglutamilazione
difettosa è stata associata per la prima volta alla neurodegenerazione nella degenerazione delle cellule di Purkinje
del topo che manca di deglutamilasi CCP1. In tale caso, si sviluppa una massiccia atrofia cerebellare e nei
neuroni degeneranti si accumula tubulina glutamilata in modo anomalo.
Uno studio, che ha visto la collaborazione di
oltre quaranta istituti di ricerca, ha identificato rare varianti bialleliche e
varianti danneggianti nel gene codificante CCP1, in 13 individui con
neurodegenerazione ad esordio infantile, e ha confermato l’assenza di CCP1
funzionante (Shashi V., et al. Loss of tubulin
deglutamylase CCP1 causes infantile-onset neurodegeneration. EMBO Journal – Epub ahead of print pii:
e100540 doi: 10.15252/embj.2018100540, Nov. 12, 2018).
Degli
oltre quaranta istituti di provenienza dei numerosissimi autori si citano i
seguenti: Division of Medical Genetics, Department of Pediatrics, Duke University
Medical Center, Durham NC (USA); Institut Curie, CNRS, PSL Research University,
Orsay (Francia); IRCCS Institute Giannina Gaslini, Genova (Italia); Department
of Neurology, Developmental Neurobiology, Würzburg University Hospital,
Würzburg (Germania); Division of Human Genetics, Medical University Innsbruck,
Innsbruck (Austria); Department of Neuroscience and Department of Clinical
Neuroscience, Karolinska Institutet, Stockholm (Svezia); Department of
Molecular and Human Genetics, Baylor College of Medicine, Houston, Texas (USA);
Texas Children’s Hospital Houston, Texas (USA); Department of Pediatrics,
University of Cincinnati College of Medicine, Cincinnati, OH (USA).
Si ricorda l’importanza della tubulina per struttura
e funzione del sistema nervoso centrale. Mutazioni eterozigoti missense in geni per differenti isotipi
di tubulina, quali TUBA1, TUBB2B e TUBB3, così come mutazioni omozigoti (splice-site) in TUBA8, sono state
associate ad un ampio spettro di malattie neurologiche. Basandosi sui meccanismi
studiati nei pazienti e nei modelli animali, queste mutazioni possono essere
divise in due categorie:
1)
la
prima categoria comporta lissencefalia
(mancato sviluppo delle circonvoluzioni corticali) e polimicrogiria
(iposviluppo dei giri da ipoplasia corticale), come nel caso di TUBA1, TUBA8, TUBB2B
e un sottoinsieme di mutazioni di TUBB3, dovute principalmente a deficit della
migrazione delle cellule nervose nell’embriogenesi della corteccia cerebrale.
2)
La
seconda categoria presenta mis-innervazione/dis-innervazione in alcuni nervi
(ad esempio, nel rimanente subset di
mutazioni di TUBB3) dovute principalmente ad aberrazioni nella guida e nel mantenimento degli assoni, in corso di sviluppo.
In entrambe le categorie si possono rilevare altri
segni e sintomi neurologici, che vanno da lievi difetti motori a gravi deficit
intellettivi. I potenziali meccanismi molecolari includono perturbazioni nella
formazione degli eterodimeri microtubulari e della polimerizzazione dei
microtubuli; alterate interazioni fra MAP o motoproteine (kinesina e dineina) e
microtubuli; alterazioni del trasporto assonico e variazioni nelle proprietà
dinamiche intrinseche dei microtubuli.
Shashi e colleghi hanno condotto uno studio
genetico su 13 pazienti con neurodegenerazione sviluppata in età infantile ed
hanno trovato rare varianti bialleliche in grado di causare danno neuronico.
Negli affetti da neurodegenerazione è stata verificata e confermata l’assenza
di una CCP1 funzionante, insieme con un’evidente alterazione della
poliglutamilazione della tubulina.
La malattia nella sua espressione clinica,
oltre ad interessare il cervelletto, con un processo degenerativo molto
accentuato, interessa i neuroni motori del midollo spinale e anche la struttura
dei nervi periferici.
Un’altra parte della ricerca, condotta su
topi affetti da degenerazione delle cellule di
Purkinje, ha consentito ai ricercatori di rilevare per la prima volta la
degenerazione di neuroni motori del midollo spinale e dei nervi periferici. Questa scoperta
dimostra l’identità degli elementi patologici chiave della malattia
sperimentale del topo con quelli del disturbo neurodegenerativo umano.
L’insieme dei risultati emersi dallo studio
lega la neurodegenerazione umana alla poliglutamilazione
della tubulina, indicando questa modificazione post-traduzione quale
obiettivo potenziale per lo sviluppo di farmaci in grado di ostacolare il
processo patologico.
L’autrice della nota ringrazia
la dottoressa Isabella Floriani per la correzione della bozza e invita alla lettura delle recensioni
di argomento connesso che appaiono nella sezione “NOTE E NOTIZIE” del sito
(utilizzare il motore interno nella pagina “CERCA”).
Diane Richmond
BM&L-24
novembre
2018
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